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異基因造血干細胞移植治療骨髓纖維化研究進展

2017-05-17  

原發性骨髓纖維化(MF)是一種克隆性骨髓增殖性疾病,主要見于中老年人。其特點為骨髓纖維化,脾臟腫大,外周血出現幼稚紅細胞、幼稚粒細胞。而其他骨髓增殖性疾病如真性紅細胞增多癥(PV)或原發性血小板增多癥(ET)并發的骨髓纖維化,稱為Post-PV/ET MF。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈MF的方法。本文就MF患者的移植適應證、影響移植療效的因素、移植后微小殘留病(MRD)監測和復發的治療等研究進展進行如下綜述。

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一、移植適應證

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MF患者的預后差異極大,確診后應根據國際預后積分系統(IPSS)、動態國際預后積分系統(DIPSS)及DIPSS-plus(表1)進行預后分組。IPSS分組:低危(0分)、中危-1(1分)、中危-2(2分)、高危(≥3分);DIPSS分組:低危(0分)、中危-1(1或2分)、中危-2(3或4分)、高危(5或6分);DIPSS-plus分組:低危(0分)、中危-1(1分)、中危-2(2或3分)、高危(4~6分)。

圖片


目前研究證實,按IPSS、DIPSS、DIPSS-plus分期為中危-2及高危組的MF患者,中位總生存(OS)時間<5年,如有合適供者,應盡早行allo-HSCT。Kr?ger等比較了438例原發性MF患者接受allo-HSCT或傳統治療的療效差異,結果顯示,DIPSS低危組患者接受兩種方式治療后5年OS率分別為69%、95%,中危-1組分別為52%、77%,中危-2組分別為50%、41%,高危組分別為32%、11%。與傳統治療相比,低危組患者allo-HSCT的死亡相對危險度(RR)為5.6,而中危-1組為1.6,中危-2組為0.55,高危組為0.37。

由此可以看出,低危組患者明顯獲益于傳統治療,而中危-2組、高危組患者明顯獲益于allo-HSCT。因此,低危組患者應首選傳統治療,中危-2及高危組患者應首選allo-HSCT。而對于中危-1組患者,歐洲骨髓移植組織(EBMT)/歐洲白血病網(ELN)工作組建議:如果該組患者伴有以下危險因素:輸血依賴、外周血原始細胞>2%或具有DIPSS-plus評分系統中的不良染色體核型,如有合適供者,也應行allo-HSCT治療。此外,有研究證實伴有ASXL1突變或JAK2、CALR、MPL突變陰性的MF患者,病程進展快,生存期短,因此,EBMT/ELN工作組建議這類患者也宜盡早行allo-HSCT。

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二、影響患者移植療效的因素

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(一)患者因素

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1.年齡

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近年來,由于減劑量預處理(RIC)方案的應用、支持治療的改善,越來越多的老年患者也適合行allo-HSCT。Samuelson等對30例年齡60~78歲MF患者行allo-HSCT,移植后3年OS、無進展生存(PFS)率分別可達45%、40%。Gupta等回顧性分析了233例MF患者allo-HSCT后療效,結果顯示年齡>60歲者與41~60歲者比較,OS和PFS率差異均無統計學意義。此外,Rondelli等在MPD-RC 101前瞻性研究中也發現MF患者移植后的OS率與年齡無關。所以,高齡不是MF患者行allo-HSCT的絕對禁忌證。

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2.危險度分層

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MF患者的危險度分層與allo-HSCT療效明顯相關,危險度越低,療效越好。Scott等[8]報道了170例MF患者allo-HSCT療效,DIPSS低危、中危-1、中危-2和高危組患者移植后6年OS率分別為80%、67%、54%、38%。與低危組患者相比,高危組患者移植后死亡和非復發死亡(NRM)的危險度(HR)分別為4.11、3.41。同樣,Ditschkowski等的研究也支持這一觀點。該研究中,DIPSS低危組患者移植后5年OS率明顯高于中危-1、中危-2/高危組患者。因此,MF患者在疾病早期allo-HSCT療效較好。

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3.共患病

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與其他疾病一樣,MF患者的共患病對allo-HSCT療效也有影響。Scott等發現共患病指數(HCT-CI)高的患者移植后總病死率、NRM率均較高。此外,Kerbauy等對行allo-HSCT的104例MF患者研究發現,HCT-CI是影響患者移植后OS的獨立預后因素。Ditschkowski等研究也得出類似結論。因此,患者的共患病也是影響allo-HSCT療效的重要因素,HCT-CI高的患者療效較差。

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4.基因突變

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JAK2、CALR和MPL突變是MF的三個特征性基因突變,不少研究證實伴有這類基因突變的患者allo-HSCT療效往往較好。Kr?ger等[11]研究了103例MF患者的allo-HSCT療效,其中59例伴有JAK2 V617F突變,結果發現JAK2突變組患者移植后3年無病生存(DFS)率、5年OS率均較高。同樣,Alchalby等先后分析了139例、150例MF患者資料,也發現伴有JAK2 V617F突變的患者移植后OS率較高。因此,具有JAK2突變的MF患者allo-HSCT預后較好。此外,Panagiota等分析了133例MF患者allo-HSCT療效,發現伴有CALR突變者移植后4年OS率較無CALR突變者高;進一步分析還發現伴有CALR突變的患者預后最好,伴MPL或JAK2突變者次之,而不伴有這三種突變者預后最差。因此,CALR突變也是allo-HSCT預后良好的標志。

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5.MF嚴重程度

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目前研究證實MF嚴重程度與患者allo-HSCT療效明顯相關,MF越嚴重,療效越差。Alchalby等采用allo-HSCT治療97例MF-3級患者和50例MF≤2級患者,結果發現MF-3級患者移植后OS較差。Kerbauy等的研究也證實這一觀點。此外,Kr?ger等發現allo-HSCT后纖維化恢復程度對移植預后也有明顯影響。該研究分析了57例MF患者的移植療效,其中41例患者MF-3級,結果發現95%患者移植物成功植活,且移植后100 d MF≤1級的患者5年OS率明顯高于MF>1級者。由此可見,MF嚴重程度是影響allo-HSCT療效的重要因素,且allo-HSCT后纖維化迅速恢復者可能預后較好。

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(二)供者因素

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1.供者來源

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MF患者行allo-HSCT應首選HLA匹配同胞供者(MSD)移植。Gupta等[6]對233例原發性MF患者資料進行分析,其中MSD移植79例,HLA匹配無關供者(MUD)移植104例,HLA部分匹配/不匹配無關供者移植50例,結果發現MSD移植患者5年OS率較高,NRM較低。此外,Rondelli等在MPD-RC 101前瞻性研究中比較了32例MSD移植和34例MUD移植的療效差異,發現前者植入失敗率較低,OS率較高。Robin等的研究也得出類似結論。可以看出,MSD移植可以減少植入失敗發生,改善移植預后。因此MSD是最佳供者來源。

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對于缺乏MSD的MF患者,MUD或半倍體移植是有效的治療選擇。多項研究發現MSD和MUD移植療效相當。Ballen等報道了289例MF患者的移植結果,其中162例患者接受MSD移植,101例接受MUD移植,余26例接受HLA不匹配的親緣供者移植,結果顯示三組患者移植后5年OS率差異無統計學意義。此外,Bregante等分析了95例MF患者資料,發現MUD和半倍體移植療效在近些年明顯改善。該研究中,2011年至2014年接受MUD移植或半倍體移植患者的OS率高于2000年至2010年接受同種治療的患者。因此,對于缺乏MSD的患者,也可采用MUD或半倍體移植替代治療。

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2.造血干細胞來源

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多項研究發現外周血干細胞移植(PBSCT)比骨髓移植(BMT)更有利于植入,因此,EBMT/ELN工作組建議MF患者首選PBSCT。Kerbauy等比較了104例MF患者PBSCT或BMT的療效差異,發現PBSCT組患者植入快,中性粒細胞植入時間早于BMT組患者5.7 d。Anasetti等分析了273例PBSCT和278例BMT患者資料,發現兩組患者移植后OS率相當,但PBSCT組患者移植失敗率明顯較低。因此,MF患者應首選allo-PBSCT。

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臍血移植(UCBT)存在植入延遲、植入失敗率高等問題,其臨床應用受到限制。Murata等發現UCBT組與MSD-BMT組患者相比,中性粒細胞植入率、血小板植入率均較低。Robin等對35例MF患者行UCBT,發現高達40%的患者發生植入失敗。然而,該研究中采用TBI、氟達拉濱聯合環磷酰胺(TCF)進行預處理的17例患者均重建造血,且RIC TCF預處理患者移植后無事件生存(EFS)率明顯較高。因而該研究者認為以TCF為基礎的RIC方案可能改善UBCT患者的預后,不過這還有待進一步證實。多數學者認為UCBT療效較差,需更多的臨床試驗以積累經驗。

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(三)治療相關因素

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1.預處理方案

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清髓性預處理(MAC)方案由于移植相關死亡率(TRM)高,主要適用于年輕及一般狀況較好的MF患者。而對于老年患者和存在合并癥的患者,適合選擇RIC方案。眾多研究比較了MAC和RIC方案療效,發現兩者療效相當。Stewart等對51例MF患者進行allo-HSCT,發現MAC組患者復發率較RIC組低。Gupta等的研究也得出類似結論。此外,Olsson等發現MAC方案促進植入,減少移植失敗。因此,年輕及一般狀況較好的患者應首選MAC方案移植。

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RIC allo-HSCT可以降低TRM,使越來越多的老年患者及存在合并癥患者可以接受移植。RIC方案中氟達拉濱聯合白消安(FB)/馬法蘭(FM)或TBI是最常用的方案。Kroger等[11]對103例MF患者進行RIC allo-HSCT,采用FB方案聯合抗胸腺細胞球蛋白(ATG)預處理,結果取得較肯定的療效,98%的患者成功植入,移植后1年NRM為16%,5年OS率為67%。楊雋等采用FB方案聯合TBI作為RIC方案,成功治療1例高危原發性MF患者。此外,Robin等比較了105例FB方案預處理和55例FM方案預處理的MF患者療效,發現兩組患者移植后7年OS率差異無統計學意義。綜上,FB/FM方案預處理均可選擇,但哪種方案更佳,還有待更多的前瞻性研究去證實。

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2.移植前脾切除:

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巨脾是影響MF患者allo-HSCT療效的重要因素。Bacigalupo等[29]對46例原發性MF患者allo-HSCT療效進行分析,發現脾臟>22 cm是影響移植預后的獨立危險因素。移植前脾臟>22 cm的患者移植后OS率較低,TRM較高。關于移植前脾切除對移植療效的影響尚存在爭議。有研究者認為MF患者移植前進行脾切除可以提高allo-HSCT療效。Robin等研究發現移植前脾切除的患者造血恢復快,植入率高,移植后OS率較高。然而,也有多項研究證實移植前行脾切除對移植后OS無明顯影響。Akpek等分析了9683例骨髓增殖性腫瘤患者資料,其中472例患者移植前進行脾切除,300例患者移植前行脾區放療,1 471例患者移植時伴有脾腫大,余7 440例患者移植時無脾腫大。研究發現,四組患者移植后3年OS率無顯著差異。此外,尚有研究認為晚期MF患者脾切除反而影響allo-HSCT療效。Santos等發現疾病進展期行脾切除的患者移植后5年OS率、無白血病生存(LFS)率均較差。可以看出,目前的研究不足以支持移植前脾切除,而且脾切除存在圍手術期并發癥和手術相關死亡的風險。基于這些考慮,移植前脾切除不作為常規推薦。

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3.JAK抑制劑應用

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關于移植前JAK抑制劑蘆可替尼的應用,有研究發現移植前對蘆可替尼治療有效的MF患者allo-HSCT預后較好。Shanavas等研究了100例移植前接受蘆可替尼治療的MF患者的療效,發現經蘆可替尼治療獲得臨床緩解的患者allo-HSCT后2年OS率明顯高于治療無效或疾病進展的患者。同樣,Stübig等[33]也證實移植前對蘆可替尼治療有效的患者移植后OS率提高。因此,MF患者對蘆可替尼治療是否有效可能是影響allo-HSCT預后的重要因素。此外,有研究者認為移植前應用蘆可替尼可減輕脾腫大,從而利于植入。Jaekel等對14例接受蘆可替尼治療的MF患者進行allo-HSCT,其中11例患者蘆可替尼治療前伴脾腫大(肋緣下7~25 cm),結果植入率高達93%。隨訪9個月,移植后OS、EFS率分別為78.6%、64%。關于移植前應用蘆可替尼對移植預后的影響,由于數據較少,還有待更多大樣本的研究結果予以證實。

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(四)發生白血病轉化

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MF患者一旦發生急性白血病轉化(LT),預后極差,中位生存期<5個月。2012年Tefferi等建立了一個積分系統用于評價發生LT的風險。該積分系統包括以下危險因素:不良染色體核型[單體核型,inv3或i(17q),積2分]、外周血原始細胞≥2%(積1分)、血小板減少(≤50×109/L,積1分)。積分為0、1、≥2分的患者,3年內LT的發生率分別為3%、10%、35%。因此,對于伴有以上任一危險因素的患者,建議在LT發生前接受allo-HSCT治療。而對于已經發生LT的MF患者,allo-HSCT可使部分患者獲得長生存。Alchalby等分析了46例LT患者的移植療效,移植后3年OS、PFS率分別為33%、26%;移植前獲得完全緩解(CR)的患者移植后OS明顯較高。因此,EBMT/ELN工作組建議:LT患者移植前需行化療,達CR或部分緩解后再行allo-HSCT。

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三、移植后MRD監測和復發的治療

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如前所述,JAK2、MPL和CALR突變是MF的三個特征性基因突變,研究發現90%的MF患者至少攜帶其中一個突變。Kroger等發現實時定量PCR可以敏感地檢測JAK2 V617F突變,利用這種技術檢測JAK2突變進而可以監測MRD。Alchalby等分析了139例伴有JAK2 V617F突變的MF患者資料,發現移植后6個月外周血JAK2突變陰性預示復發率明顯降低。Lange等發現移植后28 d JAK2 V617F等位基因負荷>1%的患者復發率較高。可以看出,對于伴有JAK2突變的MF患者,移植后監測JAK2水平可以有效預測復發。此外,也可利用CALR突變監測MRD,但目前的研究數據尚少。

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對于移植后復發患者,如不伴有嚴重移植物抗宿主病(GVHD),免疫抑制劑減量或供者淋巴細胞輸注(DLI)是目前有效的治療手段。Kroger等對17例移植后復發MF患者行DLI治療,其中臨床復發9例,JAK2檢測MRD陽性8例。結果發現,治療后臨床復發者的CR率為44%,GVHD發生率為18%;而分子水平復發者100%獲得CR,無一例發生GVHD。可以看出,DLI治療早期復發患者療效更好,不良反應更小,也說明移植后進行分子水平監測的重要性。經上述治療不能達CR的患者,可以考慮二次移植。

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Klyuchnikov等對30例移植后復發或排斥的MF患者進行治療,其中26例接受DLI治療,對DLI治療無效或不能耐受的17例患者行二次RIC allo-HSCT。隨訪27個月,30例患者的2年OS、PFS率分別達70%、67%。可以看出,DLI、二次移植是復發患者有效的挽救治療方案。此外,對于移植后復發同時存在全身癥狀或脾腫大的患者,EBMT/ELN工作組建議可以聯合應用JAK2抑制劑[3],但能否獲益還有待更多研究結果證實。

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綜上,allo-HSCT是目前唯一可能治愈MF的手段。按IPSS、DIPSS、DIPSS-plus分期為中危-2組及高危組的患者,如有合適供者,應盡早行allo-HSCT。以MSD-PBSCT作為首選,MUD和半倍體移植也是有效的替代手段。最佳的預處理方案有待證實,但年輕及一般狀況較好的MF患者應首選MAC方案,而老年及存在合并癥患者適合RIC方案。移植前應用JAK2抑制劑可能對提高移植療效有益,而移植前是否進行脾切除尚存在爭議。此外,患者存在JAK2、CALR突變是移植預后良好標志,且這些標志可用于移植后分子水平監測,預示早期復發。而對于復發患者,及時給予DLI、二次移植等是有效的挽救治療方案。

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